Authors
Johannes W. Dietrich
Abstract
Thyroid hormones are critical for development and function of vertebral organisms. Both a lack and a surplus of thyroid hormones involve a risk of severe and even life-threatening diseases, making tight physiological feedback control systems in form of the hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis necessary. Recent research demonstrated, however, that thyroid homoeostasis is a dynamic system, since both the controlling hormone thyrotropin (TSH) and the effector hormones T4 and T3 may vary substantially in certain physiological settings beyond thyroid disease. In situations of a lack in energy, glutathione and reduction equivalents (e.g. in starvation, hibernation and critical illness) TSH, T4 and especially T3 are down-regulated. This common condition in major disease is referred to as non-thyroidal illness syndrome (NTIS) or TACITUS syndrome. On the other hand, thyroid hormones are up-regulated in situations of chronic stress with predicted (rather than actual) high demand in energy (e.g. in post-traumatic stress disorder, certain psychiatric diseases and obesity). This adaptive response may contribute to high cardiovascular morbidity in the metabolic syndrome.
From a physiological perspective, predictive adaptation by virtue of variable set points of homeostatic systems may be beneficial in hostile environments of changing and sometimes unpredictable nature. This form of reactive and predictive programming has recently been addressed by the rather new theory of allostasis, which complements the established concept of homeostasis. In situations of strain and stress, allostasis ensures stability through change by modifying set points and parameters of feedback control. From an allostatic perspective “fluctuations arise not from poor control but from precise control” [Peter Sterling]. On the other hand, allostatic load may unfold risks of its own.
Up to now, clinical research was unable to construe adaptive responses of the HPT axis in a physiological context and to deliver answers to the question if high-T3 and low-T3 syndromes are beneficial or hazardous and if they should be treated. With the advent of the theory of allostasis some clarifications are at the horizon. On this basis, down-regulations and up-regulations of thyroid hormones may convincingly be classified as allostatic responses of type 1 and type 2, respectively. Viewing thyroid function from an allostatic perspective paves the way for a unified theory explaining a plethora of adaptive processes spanning from fetal life, pregnancy, starvation, exercise, obesity, aging, and general severe illness to psychiatric disorders and endocrine consequences of space flight.
Despite this phenomenologically conclusive classification important questions remain open, however, especially at the verge between basic animal and cell culture experiments and clinical research. Examples include the problem of increased activity of type 2 deiodinase (a T3-producing enzyme) in the beginning of NTIS (which involves low-T3 syndrome) and poorly understood temporal dynamics of thyroid allostasis.
This presentation describes computer models of thyroid allostasis that incorporate simulations of multiple effectors, effector sharing and pulsatile hormone release. The models are able to explain a plethora of hitherto poorly understood phenomena. Additionally, this computational approach provides formal arguments encouraging differential diagnosis based on calculated parameters of thyroid homoeostasis and the adoption of rational decision criteria for the question, when to begin treatment and when to exercise patience.
German translation:
Schilddrüsenhormone sind kritisch für Entwicklung und Funktion des Wirbeltierorganismus. Sowohl ein Zuwenig als auch ein Zuviel an Schilddrüsenhormonen bergen das Risiko schwerer und sogar lebensbedrohlicher Erkrankungen in sich. Daher ist eine exakte physiologische Regulation durch den Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Regelkreis (sog. HPT-Achse) unerlässlich. Aktuelle Forschungsergebnisse haben jedoch gezeigt, dass es sich bei der Schilddrüsenhomöostase um ein dynamisches System handelt, da sowohl das Steuerhormon Thyreotropin (TSH) als auch die Effektorhormone T4 und T3 in bestimmten physiologischen Situationen durchaus erheblich variieren können, ohne dass eine Erkrankung der Schilddrüse vorläge. In Zuständen eines Mangels an Energie, Glutathion oder Reduktionsäquivalenten (z. B. im Hungerstoffwechsel, im Winterschlaf oder bei schweren Allgemeinerkrankungen) werden die Konzentrationen an TSH, T4 und insbesondere T3 herabreguliert. Diese bei Schwerkranken häufige Situation wird als Non-Thyroidal-Illness-Syndrom (NTIS) oder TACITUS-Syndrom bezeichnet. Andererseits können Schilddrüsenhormone bei chronischem Stress mit erwartetem (nicht aber aktuellem) Bedarf an Energie (z. B. bei posttraumatischen Belastungsstörungen, bestimmten psychiatrischen Erkrankungen und Adipositas) hochreguliert werden. Diese adaptive Antwort könnte zum hohen kardiovaskulären Risiko des metabolischen Syndroms beitragen.
Aus physiologischer Sicht kann eine prädiktive Adaptation kraft variabler Sollwerte homöostatischer Systeme nützlich sein, etwa in widrigen Umgebungen wechselnder und mitunter unvorhersehbarer Natur. Diese Form einer reaktiven und prädiktiven Programmierung wird seit Kurzem von der relativ neuen Theorie der Allostase, die das etablierte Konzept der Homöostase erweitert, behandelt. In Situationen von Belastung und Stress sichert eine allostatische Reaktion die Stabilität des Systems, indem Sie Sollwerte und Parameter des Regelkreises anpasst. Aus allostatischer Sicht gehen Fluktuationen nicht aus schlechter sondern aus exakter Regelung hervor (“fluctuations arise not from poor control but from precise control” [Peter Sterling]). Andererseits kann eine allostatische Last aber auch einen eigenen Krankheitswert entfalten.
Bislang war die klinische Forschung außerstande, die adaptiven Antworten der HPT-Achse in einem physiologischen Kontext befriedigend zu deuten und Antworten auf die Frage zu liefern, ob High-T3- und Low-T3-Syndrome nützlich oder schädlich sind und ob sie ggf. behandelt werden sollten. Dank der Theorie der Allostase sind hier neue Erkenntnisse zu erwarten. Auf dieser Grundlage können Herunter- und Heraufregulierungen von Schilddrüsenhormonen überzeugend als allostatische Antworten des Typen 1 bzw. 2 klassifiziert werden. Die Betrachtung der Schilddrüsenfunktion aus einer allostatischen Sicht bereitet den Weg für eine einheitliche Theorie für so unterschiedliche adaptive Phänomene wie Fetalleben, Schwangerschaft, Hungerstoffwechsel, Sport, Adipositas, höheres Lebensalter und schwere Allgemeinerkrankungen bis hin zu psychiatrischen Erkrankungen und zu den endokrinen Konsequenzen der Raumfahrt.
Trotz dieser phänomenologisch schlüssigen Einteilung bleiben wichtige Fragen jedoch offen, insbesondere am Rande zwischen grundlegenden tierexperimentellen und zellkulturbasierten Experimenten und der klinischen Forschung. Beispiele hierfür sind das Problem der gesteigerten Aktivität der Typ-2-Dejodinase (eines T3-bildenden Enzyms) in der Anfangsphase eines NTIS (was zu einem Low-T3-Syndrom führt) und die immer noch schlecht verstandene zeitliche Dynamik der Schilddrüsenallostase.
Diese Präsentation beschreibt Rechnermodelle der Schilddrüsenallostase, die Simulationen von multiplen Effektoren, die Wirkung gemeinsamer Effektoren und die pulsatile Hormonsekretion umfassen. Diese Modelle können eine Vielzahl bislang schlecht verstandener Phänomene erklären. Darüber hinaus liefert dieser informatische Ansatz formale Argumente für die Etablierung einer differentialdiagnostischen Methodik auf der Grundlage von berechneten Parametern der Schilddrüsenhomöostase sowie für die Etablierung rationaler Entscheidungskriterien für die wichtige Frage, wann eine Therapie begonnen werden sollte und wann eher Zurückhaltung zu üben wäre.
References
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